Die Angst fliegt mit • Lisa Reisert (Rachel McAdams) hasst es zu fliegen. Doch der Horror, der sie auf dem Nachtflug von Dallas nach Miami erwartet, hat nichts mehr mit Flugangst zu tun.

An Bord der Maschine ist Lisa noch freudig überrascht, neben Jackson Rippner (Cillian Murphy) zu sitzen, einem scheinbar sehr charmanten Mann, mit dem sie schon einen Drink auf dem Flughafen nahm und mit dem sie vielleicht sogar ein bisschen geflirtet hat. Nur wenige Minuten nach dem Start lässt Jackson seine Fassade jedoch fallen und enthüllt den wahren Grund, warum er ausgerechnet neben Lisa sitzt. Er gehört zu einer Verschwörung, die vorhat, einen hohen Politiker - den Deputy President of Homeland Security - zu töten. Lisa ist der Schlüssel, der zum Erfolg dieses niederträchtigen Anschlags führen soll. Weigert sie sich zu kooperieren, wird ihr Vater von einem Attentäter ermordet, der nur darauf wartet, dass ihn Jackson über das Flugzeugtelefon anruft.

In der Abgeschlossenheit eines Jets in 10.000 Metern Höhe kann Lisa weder weglaufen noch Hilfe suchen, ohne ihren Vater, die Mitreisenden und sich selbst in Gefahr zu bringen. Mit jedem Meter, mit dem sich das Flugzeug dem Zielflughafen nähert, wird Lisa die Aussichtslosigkeit ihrer Situation immer bewusster. Die Zeit läuft ihr weg, und verzweifelt sucht sie nach einem Weg, wie sie die Pläne ihres skrupellosen Kidnappers doch noch durchkreuzen könnte, um einen schrecklichen Mord zu verhindern.

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